Ahora podemos explicar parcialmente qué origina el crecimiento desordenado del grupo de células que conforman los tumores.

El nivel de avance en el conocimiento de la biología celular permite que podamos tener más entendimiento acerca de esto. Presentamos algunas de las que consideramos más importantes en la actualidad::

Debemos comenzar mencionando que el cáncer es, en la mayoría de casos, el resultado fenotípico producido por una serie de mutaciones sucesivas y acumulativas, que se producen sobre un genoma determinado, en células somáticas o germinales.

De acuerdo a las observaciones de Peto, al menos se requerirían sobrepasar 5 vallas para conseguir la carcinogénesis (1). E inclusive, este proceso podría seguir algunos aspectos adaptativos, al estilo darwiniano, de modo que las variaciones genéticas mejor adaptables al medio serían las sobrevivientes, que son las que finalmente otorgarían las características finales al tumor(2).

Fearon y Vogelstein (1990) mostraron un modelo de progresión lineal para la carcinogénesis de las células del colon y esbozan esta teoría (3). En ella se propone que el cáncer es el resultado de cambios genéticos (mutaciones que se iniciarían en el gen APC en su modelo) y epigenéticos (como la metilación del ADN en segmentos específicos) como paso previo a la formación de un adenoma temprano. De acuerdo a este modelo, un número menor a 5 mutaciones generaría tumores de características diferentes a un carcinoma, con menor agresividad. Para el comportamiento celular sería de mayor importancia la suma total de las alteraciones genéticas, más que el orden en que ellas se suceden.

Es importante reconocer que identificadas algunas de las alteraciones necesarias para el desarrollo del cáncer, comienza a hacerse posible detener pasos específicos que puedan terminar la progresión a la malignización.

ETAPAS PARA LA CARCINOGÉNESIS

Los diversos cambios genéticos que nos llevan al cáncer pueden ser ordenados con fines didácticos en 3 pasos (4):

1. La iniciación.
2. La promoción.
3. La progresión.

LA INICIACIÓN:

Es un fenómeno que se produce por la acción de un agente carcinogénico (o de uno de sus metabolitos) sobre determinado gen (usualmente uno), lo cual le confiere ventajas para la multiplicación y crecimiento celular. Esto facilita a la célula ser activada por agentes inductores de la promoción de la multiplicación celular (segundo paso de la carcinogénesis).

Estas importantes primeras mutaciones son generalmente del tipo puntuales, deleciones, inserciones, translocaciones cromosómicas y amplificaciones.

En este sentido es importante el metabolismo que el organismo realice del agente carcinogénico, la capacidad de reparación del ADN de la célula dañada, así como también la tasa de multiplicación celular que normalmente tenía el tejido invadido (5).

Algunos agentes capaces de “iniciar” a las células son por ejemplo los benzopirenos, beta-naftilaminas, las aflatoxinas, dimetilnitrosaminas, el cloruro de vinilo (6). Estos productos al ingresar al organismo se convierten en metabolitos cargados positivamente. De esta manera se unirán a moléculas con carga negativa, como son las proteínas y los ácidos nucleicos. Así se producen aductos de ADN que desestabilizan su estructura y favorecen la aparición de errores o mutaciones capaces de malignizar el crecimiento celular.

Dentro de los agentes ambientales que pueden causar daño al ADN se encuentran la radiación ionizante, la ultravioleta y una gran cantidad de agentes químicos, como los mencionados anteriormente (7).

LA PROMOCIÓN

Es la fase en la que uno o varios agentes van a estimular la proliferación de las células que previamente han sido “iniciadas” (véanse párrafos anteriores). En la ruta de la carcinogénesis se requiere inevitablemente del paso previo de iniciación, es decir del contacto con agentes carcinógenos que inestabilicen al ADN.

La mayoría de veces los agentes que intervienen en esta etapa no son genotóxicos. Sólo estimulan la multiplicación celular. Son fundamentalmente los que conocemos como factores de crecimiento, los receptores para éstos y las moléculas implicadas en la angiogénesis.

Cuando una célula o un grupo de ellas llegan a este etapa, se considera que se pueden formar tumores pero que no tienen potencial de invasividad.

La exposición crónica frente al agente promotor prepara a la célula para el desarrollo del cáncer, pues hará que células previamente dañadas (iniciadas) entren en procesos mitóticos exagerados (promoción) con el riesgo elevado de perennizar elementos anormales, pudiendo desarrollar la capacidad de invadir otros órganos y amenazar la vida de las personas.

LA PROGRESIÓN

Es la parte del proceso en la que se producen los fenómenos que inician la adquisición de características malignas. Éstas finalmente otorgan al nuevo tumor la capacidad de agresividad y la posibilidad de hacer metástasis. Muchos de estos genes están constitutivamente instaladas en el material genético de la célula. Y algunos de ellos pueden tener alteraciones estructurales y funcionales que facilitan la malignización del tejido.

Por otro lado, cada célula posee mecanismos a través de los cuales intentarán reparar el daño producido a la integridad de su ADN, mas no siempre conseguirá su objetivo, sobretodo si la exposición es continua, o involucra una gran cantidad de mutaciones contra las que sus mecanismos de defensa no puedan lidiar (8).

Además, los agentes inductores de mutaciones pueden ejercer su acción en cualquiera de los cientos o miles de pares de base que componen los genes de la doble hélice de ADN, lo que puede ocasionar una gran variedad de cambios, que otorgarán a los tumores características diferentes. Por ello, cada vez con mayor énfasis, es necesario realizar un análisis personalizado de cada paciente, pues aunque puedan tener aparentemente un cáncer en el mismo órgano (senos, pulmón, próstata, etc.), las condiciones desencadenantes pueden haber sido distintas y por ende, el nivel de la mutación también. Esto hará que las opciones de tratamiento difieran en detalles que pueden ser determinantes para su recuperación.

Acerca de la expresividad de la información codificada en cada uno de estos genes, susceptibles a cambios carcinogenéticos, debemos conocer algunas formas en las que ésta pueda ser alterada. Para distinguir estas modificaciones de las intrínsecamente presentes en cada gen, se les ha convenido en llamar cambios epigenéticos.

CAMBIOS EPIGENÉTICOS

Estos se refieren a los variaciones que ocasionan algunas moléculas al actuar sobre las hebras de ADN de los genes, en el redoblamiento de la cromatina o sobre las rutas de transmisión de señales, que pueden ocasionar sobreexpresión o silenciamiento genético, con las alteraciones consecuentes en el comportamiento celular.

Dentro de los cambios epigenéticos que conocemos, algunos de los principales son los procesos de “metilación”.

Estos consisten en la incorporación de un radical metilo en la posición 5 del anillo de pirimidinas de la citosina en la secuencia CG. Se han encontrado pequeñas regiones de ADN con citosinas metiladas (se les conoce como “islas CpG”) en la región 5′-promotora de casi la mitad de todos los genes humanos.

Una vez producida las moléculas metil-CpG, éstas pueden reclutar proteínas deacetilasas de histonas (HDACs) lo que generará la condensación local de la cromatina. Por ello, el ADN (metilado) se hará menos accesible para los factores de transcripción, generando el “silenciamiento” de la expresión genética correspondiente. Si esto se da a nivel de un gen supresor de tumores, el resultado clínico será la pérdida del gen que controla la proliferación celular y la aparición de procesos expansivos en el paciente.

Un tejido normal utiliza la metilación del ADN (con el silenciamiento genético subsecuente) para los proceso de inactivación del cromosoma X y para los de impronta genética relacionada a elección genética acorde al sexo, de manera fisiológica.

Sin embargo, respecto a la metilación de ADN, en las células cancerosas observamos que se producen 3 características importantes (9):

1. Hipometilación global del ADN.
2. Hipermetilación localizada (selectiva) que involucra a las islas CpG.
3. Actividad HDAC incrementada.

Los procesos de hipometilación están ligados a la inestabilidad cromosómica, que es común observar en varias células cancerosas.

Las áreas hipermetiladas alcanzan tanto a genes comúnmente relacionados a tumores heredables (como los genes supresores tumorales APC, BRCA1, E-cadherina, VHL, hMLH1) como a otros diferentes a éstos (10, 11, 12).

Es necesario mencionar que el material genético alterado por metilación puede ser corregido con mayor facilidad que las mutaciones genéticas primarias. A su vez, las enfermedades que ellas causan suelen ser más sutiles.

De esta manera, a través de cambios epigenéticos, se puede alterar el nivel de expresión génica, favoreciendo la tumorigenicidad de un tejido.

Ahora bien, una vez que se han producido estas alteraciones en la expresividad celular, se adquieren características que van a diferenciarlas de las normales. A saber:

CAPACIDADES ADQUIRIDAS POR LAS CÉLULAS CANCEROSAS PARA EL CRECIMIENTO Y LA PROGRESIÓN

Muchas características distinguen la forma de crecimiento en las células tumorales cuando se compara con las normales.

Inmortalidad:

En los tejidos normales el número de duplicaciones celulares es regulado por el acortamiento progresivo del terminal 5′ (región de los telómeros), el mismo que se va acortando luego de cada mitosis (acortamiento de telómeros). Este acortamiento progresivo que finaliza en la extinción de esta región previene contra la multiplicación indefinida de cada célula. Sin embargo, para la gametogénesis y la replicación continua de las células epiteliales de ovario existen enzimas a las que denominamos telomerasas, que permiten reproducciones repetitivas de forma exitosa.

Las células cancerosas también tienen la capacidad de elongar la longitud de sus telómeros debido a que poseen esta misma enzima. Ella puede aumentar la longitud del telómero cuando éste se va acortando con cada duplicación, permitiéndole incrementar el número de mitosis que la célula puede tener.

Menor dependencia de la presencia de factores de crecimiento para la proliferación

A diferencia de lo que ocurre con las células normales, las tumorales no siempre dependen de la existencia de factores (proteicos, glucídicos o de otro tipo) para estimular los procesos de multiplicación celular. Esto se conoce como la posibilidad de tener crecimiento autocrino.

Ciertos tumores epiteliales presentan cantidades exageradas de receptores para los factores de crecimiento en su superficie, lo que condiciona una mayor exposición del núcleo a los estimulantes externos para la mitosis.

Crecimiento independiente del entorno y la adhesión celular.

Las células sanas necesitan de un entorno que cumpla con mínimos requisitos para asegurar un crecimiento normal. Nos referimos a un contacto seguro y estable con otras unidades celulares del entorno, a un estroma que lo circunde, proteja y soporte, y a una determinada cantidad de vasos sanguíneos y linfáticos de quienes reciban nutrientes y oxígeno suficientes.

En el caso de las células cancerosas vemos que éstas han desarrollado niveles de independencia de éstos sustratos que les proporciona características peligrosas de autonomía. Ellas pueden perder por ejemplo la expresión necesaria de las caderinas que las ligan de manera estable a las células del entorno. Además pueden utilizar proteasas capaces de digerir el colágeno tipo IV, los proteoglicanos, la fibronectina y las moléculas de laminina que usualmente conforman la membrana basal epitelial, fundamental para su asiento seguro y estable, como parte importante del desarrollo de metástasis o cualquier tipo de diseminación tumoral.

Enzimas como las Metaloproteinasas de la Matriz (MMPs), secretadas o ubicadas en la membrana celular, son producidas por las células tumorales en respuesta a estímulos como el que proviene de citoquinas, factores de crecimiento y alteraciones en el entorno celular interno o con el intersticio.

Regulación alterada del ciclo celular.

Clásicamente hemos secuenciado al ciclo celular en cinco etapas: G0, G1, S, G2 y M. El paso de una etapa a la siguiente requiere el cumplimiento de condiciones mínimas que permitan la progresión o el avance del mismo.

Las fases asociadas a la multiplicación celular son S, G2 y M. Se ha encontrado que en la fase G1 se da el proceso más importante que evalúa la idoneidad de la célula para continuar el ciclo (13).

La progresión del ciclo es el resultado del equilibrio dinámico entre las ciclinas (cuyo nombre señala la casi constante fluctuación cíclica de sus concentraciones al interior de la célula dependiendo de la fase en la que se encuentre) con las quinasas que dependen de ciclinas (CDKs), que tienen tendencia de concentraciones más estable a lo largo del tiempo (14). Ambos tipos de moléculas son el lenguaje que manejan los seres vivos, desde sus formas más sencillas hasta el ser humano, cuando se refiere a los mecanismos usados para la progresión del ciclo celular.

Podemos identificar actualmente 8 tipos distintos de ciclinas.

Las ciclinas D1 y la E por ejemplo elevan su concentración (en ese orden) cuando nos encontramos cerca al punto R (punto de restricción) hacia el final de la fase G1 y en los primeros instantes de la S, respectivamente (15).

Por su parte, las CDKs, de las que al momento alcanzan a reconocerse 12, “esperan” la conjugación con ciclinas específicas para entrar en actividad.

Por ejemplo, el complejo formado ciclina D1/cdk4,6 es importante para el control de la mitosis en el punto de restricción entre G1 y S. Éste tiene la función de fosforilar a la proteína supresora de la mitosis codificada por el gen del retinoblastoma (Rb) consiguiendo inactivarlo. Al impedir la acción de la Rb, se suprime la acción inhibitoria de la misma y el ciclo celular puede continuar. Éste es un paso decisivo para el paso desde la fase G1 a la S.

Otro complejo importante es el que se produce al producirse la unión ciclina E/cdk2, que también utiliza la célula para superar el mismo punto de restricción.

El complejo ciclina A/cdk2 es necesario para la duplicación del ADN durante la fase S. Está presente a lo largo de ella.

El complejo ciclina B/cdk1 (cdc2) es empleado por la célula para avanzar en la mitosis desde su inicio hasta la metafase. Luego, para que ella prosiga, este complejo debe disolverse. Si no sucede así, la célula detiene su proceso antes de la anafase.

Por otro lado, dentro de la célula existen moléculas encargadas de suprimir la acción de los complejos ciclina/cdk. Éstos son llamados “inhibidores dependientes de ciclina” (CKI) pueden a su vez pertenecer a dos grupos: La familia Cip/Kip o la INK4.

Aquellos pertenecientes a la familia Cip/Kip inhiben prácticamente cualquiera de los complejos ciclina/cdk formados. La síntesis del p21, el primer integrante descubierto en este grupo, es estimulada por la proteína supresora de tumores p53 en respuesta a algún daño producido en el ADN (17), consiguiendo detener el ciclo en situaciones peligrosas para la célula.

El segundo grupo es el llamado INK4. Éste se une exclusivamente a los complejos que contengan la cdk4,6, a la que encontramos funcionalmente en el complejo ciclina D1/cdk4,6. Por esta razón, se relaciona a la inhibición del ciclo que se puede producir en el punto de restricción R, que se ubica entre G1 y S a nivel de la proteína Rb (18).

Como podemos ver, la regulación del ciclo celular en una célula normal es el resultado del juego correcto de moléculas como ciclinas, cdks y sus inhibidores. Alteraciones en alguno de estos niveles generan una regulación anormal para el estímulo mitótico, y puede favorecer la aparición de tumores malignos.

LA APOPTOSIS

Es el proceso por el que la célula inicia y concluye su autodestrucción. Se produce en respuesta a estímulos fisiológicos que señalan el fin de la vida de la misma o como consecuencia de la existencia de noxas que ocasionan el fin de su existencia.

Clásicamente este proceso se divide en 3 etapas:

1. La iniciación.
2. La decisión/efector
3. La degradación/ejecución.

Para que se de el primer paso la célula puede utilizar algunas modalidades. Una de ellas emplea elementos que funcionan gracias a estímulos realizados a través de receptores de membrana. A estos se les puede clasificar como tipo CD95 (Fas/CD95, DR4 y DR5) y tipo TNFR1 (TNF-R1, DR3 y DR6). Los primeros terminan activando a la enzima caspasa-8, mientras que los otros tienen un abanico mayor de enlaces, los cuales incluyen también a elementos del Fas/CD95, como además a la Proteína interactuante Receptora (RIP), lo cual liga esta ruta a la activación del factor nuclear-Kappa B (NF-kB).

Otra ruta alternativa para la apoptosis la constituyen los mediadores bioquímicos relacionados al estrés, como son los factores de crecimiento, las citoquinas y el daño directo al ADN, que termina desestabilizando la membrana mitocondrial (19). El citocromo c, liberado de esta manera, interactúa con diversas proteínas (paf-1, dATP/ATP y procaspasa 9) formando un apoptosoma. La caspasa 9 activada a su vez, puede activar a las caspasas efectoras 3 y 7, con lo que se inicia la proteolisis, característica de la apoptosis.

Existen moléculas que favorecen la liberación del citocromo c, proceso que requiere previamente de la desestabilización de la membrana mitocondrial,. Dentro de las facilitadoras se encuentran las proteínas Bax, Bak, Bik y Bid, así como reguladores negativos, como el bcl-2 y el bcl-x, quienes inhiben la liberación ulterior del citocromo, evitando el proceso apoptótico.

Muchas células cancerosas existen gracias a que mantienen una proporción mayor de moléculas estabilizadoras de la membrana mitocondrial (lo cual dificulta la liberación del bcl-2, evitando la apoptosis y facilitando su “inmortalización”) comparadas con las que favorecen la liberación del citocromo c.

De la misma manera, conocemos que si existieran deficiencias en el sistema apoptótico mediado por receptores (por ejemplo ligados al Fas), el sistema autolítico también puede detenerse.

INCREMENTADA INESTABILIDAD GENÉTICA

La inestabilidad cromosómica y genética suele ser una característica común para una gran cantidad de células malignas.

En ese sentido, algunos tumores presentan cantidades anormales de cromosomas, otros tienen mutaciones o segmentos genéticos que presentan actividad aumentada (hiperactividad) o hiperexpresión del material allí codificado. Cualquiera de estos disbalances favorecerán el predominio funcional de muchos genes promotores de tumores, lo que se traducirá fenotípicamente en procesos expansivos simples o en tumores malignos.

Por ejemplo, en las personas diagnosticadas de Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se encuentra casi invariablemente una proteína de fusión producto del acercamiento de dos genes que normalmente se ubican en cromosomas distintos (9 y 22). La translocación t(9;22) origina la proteína quimérica bcr-abl, que resulta ser una quinasa (c-abl) capaz de inducir procesos mitóticos exagerados en algunas células progenitoras hematológicas.

De la misma manera, en quienes tienen la enfermedad conocida com Linfoma de Burkitt, caracterizada por la translocación entre los cromosomas 8 y 14 (t(8;14)), se genera la expresión exagerada del protooncogen c-myc, el mismo que se va a localizar adyacente a un gen promotor de la expresión de la cadena pesada de inmunoglobulinas, lo cual facilitará su elevada tasa de expresión.

Los procesos de amplificación génica en el campo oncológico se refieren a la síntesis exagerada de proteínas que promueven el crecimiento tumoral, producto de la expresión de los protooncogenes que las codifican.

ANGIOGÉNESIS

Al inicio del crecimiento tumoral las células son alimentadas a través de la difusión del oxígeno y demás nutrientes requeridos que les llegan a través de los vasos sanguíneos preexistentes en el órgano en el que se aloja. Pero conforme aumenta la cantidad de células que conforman la enfermedad, las unidades que van quedando al centro del proceso expansivo tienden a sufrir de hipoxia y disminución del aporte nutricional, el mismo que es indispensable para su supervivencia y progresión. Esta falta de nutrientes y oxígeno es el estímulo que genera la síntesis de factores que favorecerán el desarrollo de nuevos vasos para nutrir las partes más profundas de la neoplasia.

Uno de los factores más comúnmente relacionados a las vías de señalización que conducen a la formación de nuevos vasos sanguíneos es la que involucra a la proteína HIF-1 (hipoxia inducible factor-1), la misma que activa la síntesis del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). El tejido tumoral expresará esta proteína para facilitar la nutrición de todo el conjunto celular y que no puede ser ofrecida por otra técnica de difusión.

De esta manera, la angiogénesis se convierte en una importante característica que distingue a los proceso tumorales en el transcurso de su crecimiento.

GENES RELACIONADOS A CÁNCER

1. ONCOGENES:

Se conocen de esta manera a los genes que promueven la multiplicación celular. Son el resultado de la activación de los llamados “protooncogenes” (mutaciones activadoras), los mismos que se encuentran codificados normalmente en el genoma del huésped. Esta maquinaria genética es empleada en condiciones normales para los procesos de renovación celular que caracterizan la vida física del ser humano. El cuerpo, desde su concepción y para su normal crecimiento y desarrollo a lo largo del tiempo, necesita genes que estimulen la multiplicación celular para la formación de órganos y reemplazo constante de tejidos. Y se conoce que esto se da desde la formación del huevo o zigoto hasta la muerte física.

Se consideran que existen 7 tipos de oncogenes, de acuerdo a su localización en la célula y al tipo de actividad que desarrollan.

1. Factores de crecimiento (“GF”, por sus siglas en inglés):

Para determinadas células el crecimiento de nuevos elementos es la respuesta frente a un estímulo generado por elementos que pertenecen a un tejido distinto (y distante en algunos casos). Esto se conoce como estímulo paracrino. Las células tumorales pueden crecer de manera similar. Esto es, como reacción a la presencia de mediadores humorales que son generadas por células del entorno o a distancia (un ejemplo de esto último lo constituye el crecimiento de algunos tumores mamarios en respuesta al estímulo estrogénico que proviene de los ovarios, o de un carcinoma de próstata en respuesta al estímulo hormonal proveniente de los testículos). Estas células también tienen receptores para ligandos externos y se localizan en la superficie de ellas.

Además, mantienen la posibilidad de sintetizar sus propios estimulantes del crecimiento y multiplicación celular, consiguiendo independizarse de la necesidad de estimulación humoral externa. Esto tiene consecuencias trágicas para el organismo pues el sistema endocrino está imposibilitado de regular tal crecimiento.

Dentro de este tipo de oncogenes encontramos el v-sis, homólogo viral del PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Éste estimula la proliferación de células derivadas del tejido conectivo (fibroblastos, miocitos, glias). Dentro de algunos de los tumores generados por un exceso de actividad del v-sis tenemos los fibrosarcomas y gliomas.

2. Receptores de factores de crecimiento (GFR):

Son los complejos proteicos que se ubican en la superficie de la membrana celular y que reciben al ligando o mensajero del exterior de la célula e interiorizan al citoplasma la señal que generalmente tendrá efectos a nivel de la expresión del ADN nuclear.

Estos receptores usualmente están formados por 3 partes constitutivas: Un segmento (dominio) externo (extracelular) que contiene la parte que se unirá al ligando o mensajero; un dominio transmembrana, ubicado en el espesor de la capa lipídica de la membrana citoplasmática; y un dominio citoplasmático en donde usualmente se encuentra una kinasa que fosforilará (y activará) residuos de tirosina de otras proteínas.

Estos receptores tirosín quinasas pueden mutar de tal manera que terminen anormalmente activados e incapaces de tener regulación propia ni externa. Cuando permanecen en actividad constante alientan los procesos destinados a la multiplicación celular y el consecuente crecimiento tumoral.

Normalmente cuando un ligando se une al dominio extracelular (externo) de los receptores del factor de crecimiento epidérmico, se sucede una dimerización de la porción intracelular, así como la conjugación con proteínas efectoras como las del SOS (Son of Sevenless) y grb-2 (growth factor receptor binding proteín 2). Luego, estas se relacionarán con las proteínas SH2 y SH3 respectivamente, activándose el oncogen ras a partir del complejo SOS-Grb2, lo cual ocasionará una cascada de quinasas que promueven la proliferación celular. Esta activación producida por una mutación capaz de autoactivar la cascada de información generará tumores que crecen sin necesidad de estímulos externos (proceso conocido como señalización constitutiva). Sucede así por ejemplo, en casi un tercio de las pacientes que portan cáncer de mama quienes presentan activación constitutiva del receptor erb-B2 por mutación a nivel de la región transmembrana.

3. Proteínas G:

Estas se ubican en la cara interna de la membrana celular, cercanos a la localización de los dominios internos de los receptores de factores de crecimiento.

Cuando estas se encuentran activadas debido a mutaciones específicas, se constituyen en oncogenes. El típico ejemplo es la proteína ras, de la que conocemos 3 tipos: H-ras, K-ras y N-ras, que se expresan de manera diversa dependiendo del tejido.

El ras se une a las moléculas GDP y GTP, y funciona activamente cuando se une a ésta última. Además, otros factores como la radiación UV, el calor y las genotoxinas pueden activarlo, favoreciendo el desarrollo tumoral. También existen inhibidores de la función del ras. Dentro de ellos tenemos a los GAP (proteínas activadores de GTPasas), los cuales a través de la hidrólisis del GTP consiguen inactivar su función. Una GAP conocida es el NF1 (Neurofibromatosis 1). Cuando éste se encuentra mutado, entonces la proteína ras funciona exageradamente, sin control negativo, resultando en un cuadro clínico que conocemos como Neurofibromatosis de von Recklinghausen o síndrome de cáncer de neurofibromatosis tipo 1.

4. Quinasas serina/treonina:

El ras activado trasmite sus señales a un grupo de proteínas conocidas como quinasas seria/treonina. Uno de los más conocidos son la del oncogen raf. Estas activarán a su vez a enzimas conocidas como MAPK (mitogen induced protein kinases) las cuales estimularán a genes en el núcleo que contienen los factores de transcripción Elk-1 (facilitando la realización o mitosis) y a la proteína kinasa C, que a su vez fosforila al factor de transcripción c-jun, también importante para la multiplicación celular.

Otro gen efector del ras es el que conocemos como PI-3K (fosfoinositol 3 quinasa), que está ligada a una vía de mensajeros que promueven la supervivencia celular. Fosforila a la enzima Proteín quinasa B (Akt/PKB). La fosforilación Akt del Bad sirve para inhibir la apoptosis y promover el crecimiento celular.

Todas las vías señaladas mantienen niveles de interrelación entre ellas, lo cual genera que alteraciones en algunas tengan consecuencias en otras distintas. Este nivel de comunicación puede contribuir al desequilibrio cuando hablamos del problema proliferativo.

5. Tirosín quinasas extra membrana:

Además de las enzimas con actividad de tirosín quinasas que se ubican en la membrana celular, existen otras en diferentes localizaciones:

La proteína src: Con potencial oncogénico. Tiene 3 miembros conocidos: SH1, SH2, SH3. Los dos últimos participan activamente en vías de señalización que llevan a la proliferación a través del contacto proteína/proteína y la SH1 contiene al dominio que tiene la actividad tirosín quinasa.

El protoncogen Bcr-Abl genera la proteína de fusión quimérica Bcr-Abl, cuyo hallazgo es diagnóstico para establecer el cuadro de Leucemia MIeloide Crónica (LMC). Involucra a c-Abl, que es un gen de tirosín quinasa ubicado en el cromosoma 9, y al gen BCR, una GTPasa activadora de proteínas (GAP), que al unirse a la anterior ocasiona una exagerada actividad tirosín quinasa que estimula la proliferación que observamos en la LMC.

6. Oncogenes factores de transcripción.

Son genes que producen proteínas nucleares o “factores de transcripción” que intervienen en favor de la multiplicación celular. Como ejemplo tenemos a la Proteína Activadora 1 (AP-1) y al c-myc.

El AP-1 lo forman las proteínas de la familia Fos (c-fos, fos B, Fra 1 y Fra 2) y los de la familia Jun (c-jun, jun B y jun D). Dentro de los heterodímeros posibles, los formados por proteínas Fos y Jun son los más activos. Estos se unen al ADN en lugares específicos conocidos como TRE (tumor promoter TPA response elements). El AP-1 también puede ser activado por la radiación UV, el daño directo al ADN y los citotóxicos, además del daño oxidativo y estresores celulares.

Los genes que regula el AP-1 son importantes en procesos como la metástasis, con genes como los de las MMPs y colagenasas.

Por su parte, el c-myc puede alterar su expresión debido a rearreglo génico o a amplificación de su expresión. Las mutaciones en el MYC están asociadas al 70% de las enfermedades malignas. En neoplasias hematológicas como en el Linfoma de Burkitt, el c-myc se encuentra patológicamente cercano al gen que codifica la producción de cadena pesadas de inmunoglobulinas (Ig), debido a la translocación t(8;14), ocasionando una exagerada producción del mismo. En tumores sólidos el myc suele alterarse debido a su sobreexpresión.

7. Proteínas citoplasmáticas

Algunas proteínas citosólicas, como el bcl-2, tienen funciones antiapoptóticas. La concentración de la misma es considerada actualmente como factor pronóstico para la evolución de ciertos tumores, como sucede en el cáncer de colon, próstata y en algunos tipos de linfoma.

Los síndromes oncológicos que se deben a mutaciones en oncogenes se deben mayormente a procesos dominantes. Es decir que una sola copia es suficiente para la expresión de la característica proliferativa anormal.

GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST)

Son los que detienen los procesos destinados a la proliferación celular. Lo pueden hacer a través de su interferencia con la maquinaria mitótica o favoreciendo la apoptosis.

Cada ser humano tiene dos copias de los GST, uno por cada progenitor. Las mutaciones de éstos son usualmente recesivas. Para que se desarrolle un tumor debido a falla en un GST ambas copias deben estar alteradas.

Dentro de los GST, existe un grupo de ellos que se conocen como “cuidadores”, pues se encargan de reparar daños que se pueden producir eventualmente a segmentos precisos de ADN en algún momento del ciclo celular.

Si se produjeran mutaciones en una de las copias de los genes GST, la persona portará un síndrome que la predispondrá a desarrollar cáncer. A esto conocemos como “Síndromes de cáncer genéticamente relacionados”.

Por ejemplo, cuando se producen mutaciones en el gen MSH2, encargado normalmente de corregir los errores producidos al momento de producir la copia de ADN, se origina el Síndrome de Cáncer Colorrectal No polipósico Hereditario (también conocido como Síndrome de Lynch). Esto predispone a las personas a padecer de cáncer de colon y recto, y en menor medida, de endometrio, ovario, estómago, duodeno, vía biliar, páncreas, cerebro, próstata y piel.

1. Gen del retinoblastoma (Rb):

Este gen se encuentra mutado en la línea germinal del 40% de los pacientes con cáncer. El gen se ubica en el brazo largo del cromosoma 13.

La proteína Rb se ubica normalmente en el núcleo celular. Cuando está desfosforilada se une al factor de transcripción E2F, previniendo su activación y de esta manera evita que continúe el ciclo celular. Esta unión es normal en la fase M y la primera parte de la G1. Pero al final de la G1, durante la S y G2, la proteína del RB es fosforilada, lo que origina su separación del E2F, permitiendo el inicio de la fase de síntesis de ADN.

Cuando se altera la función del Rb se favorece la proliferación descontrolada de la célula afecta. Esto puede generar la aparición de tumores.

2. Gen p53

Este gen supresor de tumores se activa en respuesta a diversos tipos de daño producidos al ADN y también frente al estímulo de los oncogenes.

Promueve la reparación genética cuando ésta es posible y favorece la apoptosis cuando el daño es irremediable.

La mutación en el gen p53 es la alteración genética más común en los cánceres humanos. Cada vez que éste se encuentra disfuncional, aumenta la posibilidad de mutaciones y disminuye la tasa de apoptosis.

Las alteraciones heredables del p53 dan origen al cuadro conocido como síndrome de Li Fraumeni, que se caracteriza por predisponer a las personas a un temprano desarrollo de sarcomas óseos y de partes blandas

3. Gen Adenomatous Poliposis Coli (APC)

Este gen supresor se encuentra mutado en cerca del 90% de las personas con cáncer de colon y en alrededor del 30% de las personas con melanoma maligno.

Cuando se hereda la pérdida de la función del APC encontraremos el cuadro conocido como Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP). En estos casos, la persona desarrolla cientos a miles de pólipos en la segunda a tercera década de vida, lo que eleva la posibilidad de enfermar de cáncer de colon. La mutación del gen APC es considerada el evento iniciador en la formación del cáncer de colon.

El APC puede inhibir la transcripción del c-myc. Interviene en la regulación del ciclo celular a nivel de las fases G1/S, modulando la expresión del c-myc y la ciclina D1.

4. Gen PTEN (Phopsphatase and Tensin Homologue)

Se encarga de la detención del ciclo celular y de la apoptosis.

Fue identificado en los pacientes con Glioblastoma multiforme, uno de los tumores cerebrales más agresivos que se conocen, pero además se le ha encontrado mutado en casos de cáncer de endometrio, próstata y melanoma maligno.

Tiene además efecto inhibitorio sobre la angiogénesis al suprimir los factores de crecimiento inducidos por el PI-3K como lo son el VEGF.

También inhibe la vía de señalización de los receptores de factores de crecimiento insulínicos (IGF-R), que utilizan la vía del PI-3K.

5. Factor de Crescimento Transformante b (TGF-b)

Esta proteína tiene un comportamiento dual: Estimula la proliferación de las células endoteliales, más inhibe a las de origen epitelial. Ejerce acción a través de los receptores tipo I y II.

Así, TGFb-I normalmente inhibe el crecimiento de las células colónicas, y en el proceso de la malignización pierde su efecto.

Por su parte, el TGF-b II se encuentra mutado en asociación con la inestabilidad de microsatélite que se da en la mayoría de casos de cáncer colorrectal. Se calcula que un 25% de pacientes portadores de cáncer de colon tienen mutaciones de sentido cambiado en el dominio quinasa de este receptor.

REFERENCIAS:

1. R. Peto, IARC Sci. Publ., 39, 27–28 (1982).
2. P. C. Nowell, Science, 194, 23–28 (1976).
3. E. R. Fearon and B. Vogelstein, Cell, 61, 759–767 (1990).
4. H. Hennings, A. B. Glick, D. A. Greenhalgh, D. L. Morgan, J. E. Strickland, T. Tennenbaum, and S. H. Yuspa, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 202, 1–8 (1993).
5. T. Minamoto, M. Mai, and Z. Ronai, Carcinogenesis, 20, 519–527 (1999).
6. I. Tannock and R. P. Hill, The Basic Science of Oncology, Pergamon Press, New York, 1987.
7. J. S. Bertram, Mol. Aspects Med., 21, 167–223 (2000).
8. E. C. Friedberg, G. C. Walker, and W. Siede, DNA Repair and Mutagenesis, American Society for Microbiology Press, Washington, DC, 1995

9. S. B. Baylin, M. Esteller, M. R. Rountree, K. E. Bachman, K. Schuebel, and J. G. Herman, Hum. Mol. Genet., 10, 687–692 (2001).

   10. M. O. Hiltunen, L. Alhonen, J. Koistinaho, S. Myohanen, M. Paakkonen, S. Marin, V. M. Kosma, and J. Janne, Int. J. Cancer, 70, 644– 648 (1997).

   11. M. F. Kane, M. Loda, G. M. Gaida, J. Lipman, R. Mishra, H. Goldman, J. M. Jessup, and R. Kolodner, Cancer Res., 57, 808–811 (1997).

   12. S. J. Nass, J. G. Herman, E. Gabrielson, P. W. Iversen, F. F. Parl, N. E. Davidson, and J. R. Graff, Cancer Res., 60, 4346–4348 (2000).

   13. A. B. Pardee, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 71, 1286–1290 (1974).

   14. C. Hutchison and D. M. Glover, Cell Cycle Control, IRL Press, Oxford, 1995.

   15. B. T. Zafonte, J. Hulit, D. F. Amanatullah, C. Albanese, C. Wang, E. Rosen, A. Reutens, J. A. Sparano, M. P. Lisanti, and R. G. Pestell, Front Biosci., 5, D938–D961 (2000).

   16. Jesse D. Martinez et al. Molecular Biology of cancer. Burger´s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Sixth Edition. Volume 5. 2003.

   17. W. S. el-Deiry, J. W. Harper, P. M. O’Connor, V. E. Velculescu, C. E. Canman, J. Jackman, J. A. Pietenpol, M. Burrell, D. E. Hill, and Y. Wang, Cancer Res., 54, 1169–1174 (1994).

   18. L. Liu, N. J. Lassam, J. M. Slingerland, D. Bailey, D. Cole, R. Jenkins, and D. Hogg, Oncogene, 11, 405–412 (1995).

   19. M. Loeffler and G. Kroemer, Exp. Cell Res., 256, 19–26 (2000).

   20. Lic. Daniel Martín Yerga. Blog. https://quimicosonador.wordpress.com/tag/metilacion/